九月份上半月circRNA研究进展汇总

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声 明

        随着circRNA研究越来越受到关注，相关的研究报道也不断增多，为更全面的为广大读者介绍相关研究进展，从本月开始，我们将每月一次的进展汇总调整为半月一次。

        九月上半月circRNA研究亮点颇多，包括：JNCI杂志报道circ-FBXW7直接翻译的蛋白在胶质瘤中的作用；Circulation杂志介绍circHIPK3在糖尿病视网膜血管障碍中的作用机制；Theranostics杂志报道circAmolt1通过结合PDK1和Akt在心肌保护中的作用；Cell Reports报道circRNA特异性的m6A修饰等等。具体详细介绍如下：

1. circ-FBXW7可翻译蛋白并在胶质瘤中发挥重要作用

        8月29日，JNCI杂志（IF2016=12.589）在线发表了中山大学附属第一医院张弩副教授为通讯作者的文章，介绍发现circ-FBXW7可以翻译一种抑制胶质瘤的全新蛋白质[1]。

        文章报道发现circ-FBXW7可直接翻译蛋白FBXW7-185aa，与母基因编码的FBXW7蛋白协同调控c-Myc的稳定性，抑制恶性胶质瘤的发生进展。本项发现首次证明circRNA所翻译的蛋白与母基因的蛋白表达产物协同作用，共同发挥功能。该研究再次打破了科学界以往将环状RNA看作“非编码RNA”的传统认识，进一步拓展了circRNA的研究思路，对circRNA功能研究具有极高的参考价值。

图1 circ-FBXW7可直接翻译蛋白（来自[1]）

2. circHIPK3在糖尿病视网膜血管障碍中的作用

        8月31日，著名循环学杂志Circulation（IF2016=19.309）在线发表了复旦大学眼耳鼻喉科医院颜标教授与赵晨教授为共同通讯作者的文章，介绍发现circHIPK3在糖尿病视网膜血管障碍中的作用[2]。

        本文报道发现在糖尿病引起的视网膜血管功能障碍中circHIPK3（hsa_circ_0000284）显著升高，进一步的研究表明circHIPK3可以竞争性结合miR-30a-3p、miR-30d-3p和miR-30e-3p，它们可以通过调控VEGFC、 FZD4和WNT2基因，形成一种全新的调控回路，在糖尿病引起视网膜血管功能障碍中发挥作用。

图2 circHIPK3及相关通路在视网膜血管功能障碍中的作用。（来自[2]）

Circulation Research：发表有关circRNA的社论

        9月1日，Circulation Research杂志（IF2016=13.965）发表了Mary C.M. Weiser-Evans为通讯作者的Editorial社论，报道circActa2作为miRNA Sponge微调α-SMA表达，参与平滑肌分化调控[3]。本社论是为7月11日该杂志在线发表的河北医科大学温进坤教授为通讯作者文章进行的点评（文章题目为“A Novel Regulatory Mechanism of Smooth Muscle α-Actin Expression by NRG-1/circACTA2/ miR-548f-5p Axis”）[4]。

3. Theranostics报道circ-Amotl1参与心肌修复作用

        8月29日，Theranostics杂志（IF2016=8.712）在线发表了加拿大多伦多大学杨柏华教授为通讯作者的文章，介绍发现circ-Amotl1通过结合PDK1和Akt促进Akt的磷酸化，并进一步转移入核，抑制细胞凋亡，促进心肌修复[5]。

        作者首先发现新生儿心脏中存在一种高表达的circRNA：circ-Amolt1。进一步的研究表明circ-Amolt1可以通过与PDK1和Akt1共同相互作用，促进Akt1的磷酸化和入核。在体外的细胞以及多柔比星诱导的心肌病模型中进一步证实了该机制。已知Akt1的入核在心脏保护作用中起到信号节点的作用，本文所提出的功能机制模型是对已知模型的补充，也证明了circRNA通过与蛋白的相互作用促进蛋白功能，对于circRNA功能研究具有非常高的参考价值。 

图3 circ-Amotl1结合Akt1促进其磷酸化和入核（来自[5]）

4.Cell Reports报道发现circRNA存在细胞特异性m6A修饰

        8月29日，Cell子刊Cell Reports（IF2016=8.2819）在线发表了哈佛大学医学院Cosmas C. Giallourakis和Alan C. Mullen为共同通讯作者的文章，介绍发现circRNA广泛存在m6A修饰，且呈现细胞特异性的特征[6]。

        本文进一步证实了circRNA中存在m6A修饰，还发现了一些m6A修饰的circRNA 的特征，包括：（1） m6A修饰的circRNA所对应的线性RNA中同一位置很少被m6A修饰，mRNA更倾向于在其3’UTR区携带m6A修饰。（2） m6A修饰的circRNA呈现高度的细胞特异性分布，相同的circRNA分子在不同的细胞中m6A修饰的状态也不尽相同。（3） m6A修饰的circRNA往往对应于较大的外显子区域，且两侧倾向于存在转座元件。（4）circRNA与线性RNA有共同的修饰酶和识别酶。METTL3参与circRNA的m6A修饰， YTHDF1/YTHDF2参与识别。（5） m6A修饰的circRNA所对应的mRNA相对更不稳定。

图4 细胞特异性m6A修饰circRNA表达特征（来自[6]）

5. 胃癌中circLARP4竞争性结合miR-424-5p调控LARP4的表达

        9月11日，Molecular Cancer杂志（IF2016=6.204）在线发表了上海交通大学第六人民医院朱金水教授为通讯作者的文章，介绍发现胃癌中circLARP4通过竞争性结合miR-424-5p调控LARP4的表达[7]。

        文章作者曾报道LATS1基因在Hippo通路中的作用，在胃癌中LATS1起到类似抑癌基因的作用。本文中作者首先分析了miR-424-5p与LATS1在胃癌中的表达关系以及与临床信息的对应关系，证明miR-424-5p与LATS1的表达量存在负相关。miR-424-5p表达越高，LATS1表达就越低，所对应的胃癌分级就越高，预后也越差。进一步的研究证明miR-424-5p可直接调控LATS1的表达。由于大量的文献报道表明circRNA可以通过竞争性抑制miRNA发挥作用，因此作者基于circRNA表达谱分析，circBase数据库检索及miRNA作用位点分析软件综合分析后筛选出了30种候选circRNA分子。由于胃癌中miR-424位高表达，因此作者挑选15种低表达的circRNA分子进行下一步分析，其中只有来源于LATS1基因第9,10外显子的circRNA（circLARP4）最符合要求。后续实验证明了circLARP4竞争性结合miR-424-5p，所用的实验技术包括双荧光素酶报告系统，RIP实验，FISH等。

图5 胃癌中circLARP4的作用机制（来自[7]）

6. circRNA与肝脏脂肪变性的关系

        9月5日，Oxidative Medicine and Cellular Longevity杂志（IF2016=4.593）在线发表了上海交通大学新华医院范建高主任为通讯作者的文章，介绍发现肝脏脂肪变性中circRNA_0046367的变化情况及分子机制研究[8]。

        作者在体外FFA诱导HepG2细胞脂肪性变模型中发现circRNA_0046367低表达，信息学分析及实验验证表明circRNA_0046367可以竞争性结合miR-34a，阻止其与靶分子PPARα的结合。脂肪性变的肝脏细胞中circRNA_0046367表达下降，释放miR-34a分子，进一步抑制PPARα的功能，促进脂肪代谢相关的基因表达，如CPT2，ACBD3等。而脂代谢带来的脂质过氧化作用会损伤线粒体，进而导致疾病。过表达circRNA_0046367能缓解该作用。

图6 circRNA_0046367竞争性结合miR-34a在肝脏脂肪变性中的作用 （来自[8]）

7. 活动性肺结核发现相关性circRNA

        8月25日，Molecular Immunology杂志（IF2016=3.236）在线发表了广东医科大学徐军发教授为通讯作者的文章，介绍一项在活动性肺结核中开展的疾病相关性circRNA筛选分析工作[9]。

        作者通过高通量测序分别分析了5例活动性肺结核和健康对照者外周血单个核细胞（PBMC）中circRNA表达谱，共发现了523种差异表达的circRNA分子，其中199种为上调。进一步，作者挑选了6种差异最明显的circRNA分子进行下一步的QPCR验证分析。进一步利用信息学方法分析了可能竞争性结合的miRNA分子及相关通路。最终表明Hsa_ circ_0005836可作为活动性肺结核经诊断标志物。

图7 活动性肺结核发现相关性circRNA分析 （来自[9]）

8. 大鼠急性呼吸窘迫综合征模型中circRNA研究

        8月31日，BBRC杂志（IF2016=2.466）在线发表了中南大学湘雅三院叶启发教授为通讯作者的文章，介绍在脂多糖诱发急性呼吸窘迫综合征的大鼠模型中circRNA筛选鉴定分析[10]。

        作者通过芯片法分析脂多糖诱发急性呼吸窘迫综合征的大鼠模型中circRNA表达谱，发现了395种上调，562种下调的circRNA分子。接着挑选了6种上调的和4种下调的circRNA分子进行了QPCR验证，表明其中的4种上调circRNA和1种下调circRNA分子与芯片实验相符。作者也针对这些circRNA进行了可能的结合miRNA分子预测分析。

图8 大鼠急性呼吸窘迫综合征模型中circRNA分析（来自[10]）

9. 其他circRNA相关研究进展

植物类病毒突变率分析

        9月14日，PLoS Pathogens杂志（IF2016=6.608）在线发表了西班牙瓦伦西亚大学Rafael SanjuaÂn为通讯作者的文章，介绍基于高保真深度测序分析叶绿体与核中类病毒的自发突变率[11]。类病毒基因组为单链环形RNA分子，本文作者挑选了两种类病毒进行分析，一种是定位于叶绿体的简写为ELVd的类病毒，另一个是定位于细胞核的简写为PSTVd的类病毒。结果表明ELVd的突变率高于PSTVd。

草鱼呼肠病毒感染中circRNA研究

        9月14日，International Journal of Molecular Sciences杂志（IF2016=3.226）在线发表了中科院武汉水生所汪亚平教授为通讯作者的文章，介绍他们开展的在草鱼呼肠病毒感染中开展的circRNA的筛选研究[12]。共发现了5052种circRNA分子，41种存在明显差异。

Aging杂志发表社论汇总衰老相关大脑表达谱变化研究进展

        9月12日，Aging-US杂志（IF2016=4.867）在线发表了德国莱比锡大学Michael Janitz教授为通讯作者的社论[13]，针对衰老过程中基因表达特征的变化情况进行了汇总点评，其中提到了circRNA变化的情况。

参考文献：

1. Yang, Y., et al., Novel Role of FBXW7 Circular RNA in Repressing Glioma Tumorigenesis. J Natl Cancer Inst, 2018. 110(3).

2. Shan, K., et al., Circular Non-Coding RNA HIPK3 Mediates Retinal Vascular Dysfunction in Diabetes Mellitus. Circulation, 2017.

3. Weiser-Evans, M.C.M., Smooth Muscle Differentiation Control Comes Full Circle: The Circular Noncoding RNA, circActa2, Functions as a miRNA Sponge to Fine-Tune alpha-SMA Expression. Circ Res, 2017. 121(6): p. 591-593.

4. Sun, Y., et al., A Novel Regulatory Mechanism of Smooth Muscle alpha-actin Expression by NRG-1/circACTA2/miR-548f-5p Axis. Circ Res, 2017.

5. Yan Zeng, W.W.D., Yingya Wu, Zhenguo Yang, Faryal Mehwish Awan, Xiangmin Li, Weining Yang, Chao Zhang, Qi Yang, Albert Yee, Yu Chen, Fenghua Yang, Huan Sun, Ren Huang, Albert J Yee, Ren-Ke Li, Zhongkai Wu, Peter H Backx, Burton B Yang, A Circular RNA Binds To and Activates AKT Phosphorylation and Nuclear Localization Reducing Apoptosis and Enhancing Cardiac Repair. Theranostics, 2017.

6. Zhou, C., et al., Genome-Wide Maps of m6A circRNAs Identify Widespread and Cell-Type-Specific Methylation Patterns that Are Distinct from mRNAs. Cell Rep, 2017. 20(9): p. 2262-2276.

7. Zhang, J., et al., Circular RNA_LARP4 inhibits cell proliferation and invasion of gastric cancer by sponging miR-424-5p and regulating LATS1 expression. Mol Cancer, 2017. 16(1): p. 151.

8. Xing-Ya Guo, J.-N.C., Fang Sun, Yu-Qin Wang, Qin Pan, and Jian-Gao Fan, circRNA_0046367 Prevents Hepatoxicity of Lipid Peroxidation: An Inhibitory Role against Hepatic Steatosis. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2017.

9. Zhuang, Z.G., et al., The circular RNA of peripheral blood mononuclear cells: Hsa_circ_0005836 as a new diagnostic biomarker and therapeutic target of active pulmonary tuberculosis. Mol Immunol, 2017. 90: p. 264-272.

10. Wan, Q.Q., D. Wu, and Q.F. Ye, The expression profiles of circRNAs in lung tissues from rats with lipopolysaccharide-induced acute respiratory distress syndrome: A microarray study. Biochem Biophys Res Commun, 2017.

11. Amparo LoÂpez-Carrasco, C.B., Vicente Sentandreu, Sonia Delgado, Selma Gago-Zachert, Ricardo Flores, Rafael SanjuaÂn, Different rates of spontaneous mutation of chloroplastic and nuclear viroids as determined by high-fidelity ultra-deep sequencing. PLoS Pathogens, 2017.

12. Libo He, A.Z., Lv Xiong, Yongming Li, Rong Huang, Lanjie Liao, Zuoyan Zhu and Yaping Wang, Deep Circular RNA Sequencing Provides Insights into the Mechanism Underlying Grass Carp Reovirus Infection. International Journal of Molecular Sciences, 2017.

13. Arendt, T., U. Ueberham, and M. Janitz, Non-coding transcriptome in brain aging. Aging (Albany NY), 2017.

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